特定全營養配方食品臨床試驗 技術指導原則 腫瘤

使用原則
本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。
本指導原則是特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。
一、試驗目的
特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品是為滿足腫瘤患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據腫瘤患者高分解代謝特點及腫瘤細胞的瓦博格效應（Warburg效應），適當提高脂肪、蛋白質供能比，適當降低碳水化合物供能比，可以作為單一營養來源滿足腫瘤患者的營養需求。試驗目的主要是：
（一）安全性研究
識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的的不良事件和（或）不良反應。
（二）營養充足性研究
驗證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營養素，維持或改善腫瘤患者的營養狀況。臨床研究重點觀察試驗產品對患者體重、血液學營養指標及營養評估量表評分的維持或改善。
（三）特殊醫學用途臨床效果研究
驗證樣品有利于滿足腫瘤患者對營養素的特殊需求，提高患者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質量、改善生存等。
二、受試者選擇
（一）納入標準
特殊醫學用途腫瘤患者全營養配方食品對不同類型、不同分期腫瘤患者的作用不同，應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群，建議選擇營養不良發生率較高的腫瘤類型，如胰腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、結直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標準包括：
1.年齡10歲以上，80歲以下，性別不限；
2.經組織學或細胞學診斷確診為腫瘤的患者，符合試驗用樣品設定的適用人群范圍；
3.根據研究者判斷，需進行營養治療的患者；
4.可耐受腸內營養者；
5.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標準
有下列任何情形之一者，均排除進入試驗：
1.有嚴重影響試驗用品消化吸收的疾病；
2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑；
3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線妊娠試驗檢測陽性患者；
4.對樣品成分過敏；
5.研究者認為不適于參加本研究；
6.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養制劑、醫療器械等）。
三、退出和中止標準
（一）退出標準
1.受試者要求退出；
2.研究終止；
3.研究者認為受試者繼續參加研究將面臨不可接受的風險；
4.其他需要退出的情形。
（二）中止標準
若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：
1.試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；
2.試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；
3.試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。
（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品、相應類別腸內營養制劑或全營養配方食品。
五、試驗方案設計
（一）試驗方法
應當采用隨機對照試驗，盲法優先。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采取優效或非劣效檢驗。
（二）試驗分組
按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。
研究期間，試驗組和對照組的腫瘤類型、抗腫瘤治療方法及用藥情況應具有可比性。
（三）試驗周期
試驗樣品作為單一營養來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養補充的，試驗周期不少于2周。
（四） 攝入量和攝入途徑
推薦成人患者總能量25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根據年齡、體質指數、體力活動水平等適當調整；兒童和青少年應在醫生或臨床營養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗樣品作為單一營養來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.試驗樣品作為部分營養補充：建議試驗樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下攝入。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
六、觀察指標
（一）安全性指標
1.基本生命體征、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質、心電圖等。
2.采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營養管造口放置相關感染等）的例次;
3.發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次及嚴重程度；
4.發生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次。
（二）營養充足性指標
1.體重相關指標：包括但不限于以下任何一項：體重、體質指數；
2.蛋白類指標：包括但不限于以下任何一項：血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等；
3.營養評估量表：包括但不限于患者主觀整體評估量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)評分；
4.其他國內外公認的營養學評價指標。
（三）特殊醫學用途臨床效果指標
1.肌肉質量、力量或功能相關指標：包括但不限于以下任何一項：（1）肌肉質量指標：DXA/CT/MRI/BIA對固定點或全身肌肉量或骨骼肌的評估及去脂體重指數(fat free mass index，FFMI)；（2）肌肉力量指標：握力；（3）肌肉功能指標：步速、簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）如6分鐘步行試驗、計時起坐步行試驗。
2.炎癥相關指標：包括但不限于以下任何一項：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。
3.免疫相關指標：包括但不限于以下任何一項：淋巴細胞總數和亞型、中性粒細胞／淋巴細胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M，IgM)。
4.代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動員因子、蛋白水解誘導因子。
5.臨床結局指標：包括但不限于以下任何一項：抗腫瘤治療毒副反應及耐受性、體力狀態評分、生活質量。
上述五類指標每類應至少完成一項。
七、結果判定
如與已經批準注冊的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。
試驗樣品如與已經批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫學用途臨床效果指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規、尿常規等；胃腸道反應；導管相關并發癥；與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組。
（二）營養充足性判定
試驗組和對照組相比，當試驗前后體重相關指標（體重、體質指數）、蛋白類指標（血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等）及營養評估量表（PG-SGA評分等）三類全部指標的水平維持或改善程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上多數指標的改善程度優于對照組時，判定營養充足性優于對照組。
（三）特殊醫學用途臨床效果判定
特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：
1.肌肉質量、力量或功能相關指標；
2.炎癥相關指標；
3.免疫相關指標；
4.代謝相關指標；
5.臨床結局指標。
判定原則如下：上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）優于對照組，則判定臨床效果優于對照組。
八、數據管理與統計分析
參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。